Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展中的起着机制及靶向干预策略

常染色体显性多刚毛肾染病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最罕见的遗传性肾染病，患染病率将近为1/500~1/1000，外科表现为双侧肾刚毛肿外阴扩大，导致肾新功能衰退，将近半数染病征60岁前所进入终末期肾染病。不断更新的数据分析表明，与较长时间的十二指肠表皮会相比较，刚毛冻表皮会的一个主要细胞会微生物化学变化是线粒体形态和新功能的异常，进而导致氟化心理压力（oxidative stress）高水平急剧下滑，但ADPKD之中氟化裂解周期性过多在染病因时有发生蓬勃发展之中的起到及其必要仍不清楚，也依赖于针对性的化疗拟议。

2020年7月初29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣研究员与烟台省立医院心脏微创之区域内熊晖主任共同于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该数据分析提出ADPKD发染病的“氟化裂解周期性过多”理论，并设立了类似物活化NRF2介导的抗氟化移动式的干预策略。

数据分析医务人员首先通过复合物两组学比较较长时间小鼠和ADPKD小鼠十二指肠两组织起来，结果表明，在ADPKD小鼠十二指肠两组织起来之中，众多抗氟化复合物和管控分子会暗示下滑，而这其之中基本上为抗氟化酪氨酸微生物体NRF2沿河的靶DNA。进一步的深入数据分析推断出，NRF2在ADPKD小鼠和染病征十二指肠两组织起来之中暗示下滑，而且，其下滑与两组织起来之中氟化应激高水平呈线性关系，与染病因重大突破呈正无关。这一结果提示，NRF2介导的抗氟化移动式的异常，很这样一来是导致刚毛冻表皮会氟化心理压力高水平急剧下滑以及染病因时有发生蓬勃发展的主因。

ADPKD之中NRF2的两个副产物移动式KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性降低，导致NRF2的复合物稳定性降低，从而增进NRF2副产物。通过多种ADPKD小鼠建模的新功能学数据分析，数据分析医务人员推断出，敲低Nrf2导致染病因重大突破快速，而使用NRF2的激动剂则可以有效加速染病因的重大突破。

以往的数据分析推断出，NRF2作为酪氨酸微生物体，其发挥起到是通过为基本在靶DNA的操纵子北区，进而抑制DNA的暗示。数据分析医务人员为基本酪氨酸两组、一般说来两组等多两组学数据分析手段，推断出NRF2在仅有DNA两组范围主要是为基本在DNA的增强子北区，而为基本在操纵子北区的则不足5%。抑制剂抑制NRF2暗示后，NRF2招募两组复合物选择性复合物P300，主要降低了增强子北区两组复合物的选择性高水平，进而抑制增强子，上调增强子飞轮的沿河靶DNA暗示。进一步复合物序列和机械人科学实验的深入数据分析结果表明，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在肝细胞粘液时有发生极化（phase separation），而其极化新功能对于招募酪氨酸合计抑制微生物体和抑制靶DNA暗示都是必须的。

综上，该数据分析阐释了ADPKD之中NRF2介导的抗氟化移动式减至的必要，解析了氟化裂解周期性过多在较长时间细胞会刚毛性裂解反复之中的重要起到及其必要，提出了类似物抑制NRF2用于染病因化疗的科学实验基本。托伐普坦是目前所外科化疗ADPKD的唯一抑制剂，但该药不算，伴有多尿，口渴等多种副起到，并有潜在的肾脏毒性，因此针对ADPKD的一直化疗急需更安仅有有效的抑制剂。该社会活动之中使用的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、勺等，这一数据分析提示通过调整饮茶可改善十二指肠新功能，加速染病因的重大突破，为ADPKD的化疗提供了一个仅有新的安仅有有效的一直策略，具有很差的外科裂解价值。同时，机械人分子会必要的探讨，也极大的丰富了应用领域内对于NRF2这一重要的酪氨酸微生物体发挥起到的分子会必要的认识，对于氟化应激、微生物脱氧核糖核酸极化的新功能和必要以及DNA暗示管控等应用领域都有很差的近现代。

原始出处：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.